|
 |
|
|
|
Нейроэндокринноиммунные механизмы болевых синдромов |
||
|
Постоянный балочный протез на 4 имплантах включен в стоимость - AllOn4.sale. |
А.М. Василенко Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет.
SUMMARY The review of recent clinical data about a role of neuroendocrinoimmune mechanisms (NEIM) in a pathogeneses of a headache, dysfunction of a temporal-mandibular joint, autoimmune arthralgias, some other pain syndromes, stress, neurosis and depression is submitted. NEIM form the peripheral monitoring system of a pain. The basic components of a nociceptive part of this system are substance P, calcitonin-gene-related peptide, interleukin-1, tumor necrosis factor alfa and nerve growth factor. The antinociceptive part is presented by corticotropin-realising hormon and opioid peptides secreted by peripheral macrophages and lymphocytes and by opioid receptors of peripheral nociceptive fibers. NEIM form "regulatory continuum of a pain", participating in all pathogenetic stages of pain syndromes from peripheral sensitization up to emotional and behavioral manifestations. Представлен обзор современных клинических данных о роли нейроэндокринноиммунных механизмов (НЭИМ) в патогенезе головной боли, дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, артралгий аутоиммунного происхождения, некоторых других болевых синдромах, стресса, невроза и депрессии. НЭИМ формируют периферическую систему контроля боли. Основными компонентами ноцицептивной части этой системы являются вещество Р, кальцитонин-ген-родственный пептид, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей a и фактор роста нервов.. Антиноцицептивная часть представлена выделяемыми периферическими макрофагами и лимфоцитами кортикотропин-рилизинг гормоном, опиоидными пептидами и опиоидными рецепторами периферических безмиелиновых С-волокон. НЭИМ образуют “регуляторный континуум боли”, участвуя во всех патогенетических этапах формирования болевых синдромов от периферической сенситизации до эмоциональных и поведенческих проявлений. Тесное сопряжение нейроэндокринных и иммунологических механизмов доказано многочисленными экспериментальными данными (Захарова, Василенко, 1984; Захарова, Петров, 1990; Blalock, 1992; Корнева, 1993; Wilder, 1995; Madden, Felten, 1995; Абрамов, Абрамова, 1996). Показано наличие достоверной корреляционной связи между порогом боли (ПБ) и иммунным ответом (Василенко и др., 1995). Нейроиммуные механизмы играют значимую роль в формировании генераторов патологически усиленного возбуждения и формировании патологической алгической системы (Крыжановский и др., 1997). Выявлены общие для нервных и иммунокомпетентных клеток молекулярные рецепторы, через которые осуществляется сочетанная регуляция систем контроля боли и иммунных реакций (Weihe et al.,1991). Имеющиеся предпосылки дают основание полагать, что нарушения нейроэндокринноиммунных взаимоотношений являются типовыми механизмами патогенеза любых болевых синдромов (БС). Целью настоящего обзора является обобщение и анализ результатов в основном клинических исследований, подтверждающих эту гипотезу. Головная боль (ГБ) - самый распространенный БС, сопутствующий множеству разнообразных заболеваний. Некоторые формы ГБ представляют собой самостоятельные нозологические формы (Иерусалимский, 1995; Колосова, Осипова, 1996). Реакции клеточного и гуморального иммунитета могут играть значимую роль в патогенезе и клинических проявлениях различных форм ГБ. Например, ГБ при инсульте мозга чаще развивается у пациентов, в сыворотке крови которых обнаруживаются антикардиолипиновые антитела. Предполагается, что они могут вызывать повреждение эндотелия мозговых сосудов с последующим выделением алгогенных пептидов, участвующих в провокации ГБ. Антитела повышают агрегационную способность тромбоцитов, что приводит к увеличению выброса ими вазоактивных веществ, вызывающих ГБ. Возможно также, что антитела вызывают ГБ посредством активации системы комплемента с последующей комплемент-опосредованной воспалительной реакцией (Gilkey et al., 1992). Эти предположения, основанные на кросскорреляционном анализе симптоматики инсульта и серологически выявляемых уровнях антител, могут быть справедливы не только в отношении кардиолипиновых, но других циркулирующих антител, например, связанных с наличием инфекции. При лихорадке, вызванной немозговыми аденовирусными инфекциями, ГБ регистрируется в 70 - 100% наблюдений. Механизмы развития ГБ при немозговых инфекциях, обусловленные определенными характеристиками микробов и не связанные с лихорадкой, предложено называть прямыми. Патогенезы с участием лихорадочных реакций составляют группу непрямых механизмов ГБ. К непрямым механизмам относят участие пирогенных эффектов воспалительных медиаторов и токсинов. Комплексы антиген-антитело, компоненты комплемента, лимфокины - наиболее распространенные эндогенные пирогенные факторы. Они служат также рилизинговыми факторами, высвобождающими дополнительные пирогенные медиаторы стимулированными лейкоцитами. Хорошо известно пирогенное действие интерлейкина (ИЛ)-1, интерферона альфа (ИФ-a ), фактора некроза опухоли (ФНО). Внутривенное введение ИЛ-1 или ИФ-a вызывает ГБ. ИЛ-1 активирует серотонинэргические ядра ствола мозга, ответственные одновременно за нарушения сна и возникновение ГБ. ИЛ-1 через простагландин (ПГ) Е-1 вызывает выделение аминокислот из мышечных волокон, что приводит к развитию миалгии, которая может являться одним из важных патогенетических механизмов ГБ напряжения. Пирогены вызывают также повышение метаболизма арахидоновой кислоты, в результате чего в тканях повышается концентрация ПГ, простациклина и тромбоксана. ПГE-2 вызывает лихорадку при его непосредственном действии на гипоталамус и характеризуется вазоактивными свойствами, обеспечивающими его участие в сосудистом компоненте ГБ (De Marinis, Welch, 1992; Dray, 1995). Некоторые инфекционные агенты характеризуются повышенной тропностью к нервной ткани и могут внедряться в нейроны различных структур мозга, где их токсины непосредственно действуют на цефалгические механизмы. Кроме того, инфицированные глиальные клетки и мозговые макрофаги обеспечивают включение вышеописанных механизмов ГБ, реализующихся через ИЛ-1, ИФ-a и ПГ. ИЛ, выделяемые инфицированными клетками повышают содержание в мозгу норадреналина, дофамина, серотонина и их метаболитов. Действие этих медиаторов в патогенезе ГБ хорошо известно (Вейн, Авруцкий, 1997). Эксперименты с использованием индометацина и дексаметазона показали, что усиление моноаминовой медиации в гипоталамусе под влиянием ИЛ-1b может осуществляться независимо от ПГ и кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) (Shintani et al.,1993). Нарушения обмена моноаминов и серотонина могут быть патогенетическим фактором развития иммунологических нарушений при БС. Согласно данным Девойно (1993) серотониэргическая и дофаминэргическая системы обеспечивают соответственно тормозный и стимулирующий контроль иммунных реакций. У больных с ГБ напряжения обнаруживаются сниженные концентрации адреналина, норадреналина и дофамина в плазме крови, а также более высокое содержание серотонина в тромбоцитах по сравнению с людьми, не страдающими ГБ. При этом установлена положительная корреляция между уровнем дофамина и длительностью ГБ и отрицательная корреляция между уровнем адреналина и тяжестью БС. Ожидаемой корреляции между выраженностью депрессии и уровнем моноаминов обнаружить не удалось (Castillo et al., 1994). Изменения обмена серотонина отчасти зависят от клинической формы ГБ. Так, при мигрени с аурой и при ГБ напряжения средние значения содержания серотонина и 5-окси-индол-уксусной кислоты в плазме и тромбоцитах оказались существенно повышенными, тогда как при мигрени без ауры - не отличались от контрольных значений. Максимальное содержание серотонина у женщин, страдающих ГБ напряжения, приходится на фолликулярную фазу менструального цикла, а у пациенток, страдающих мигренью - на овуляторную фазу (D' Andrea et al., 1995). Во время приступа мигрени происходит первоначальное увеличение содержания серотонина в плазме крови, а затем его концентрация снижается (Павленко, 1997). Повышение уровня серотонина в периферической крови при некоторых формах ГБ сопровождается нарушениями его связывания лимфоцитами и моноцитами. Связывание серотонина с указанными клетками, приводящее к снижению их функциональной активности, повышается параллельно с увеличением количества приступов мигрени. Иные данные были получены при обследовании пациентов, страдающих ГБ напряжения. Во время приступов ГБ лимфоциты и моноциты утрачивали способность к высокоаффинному связыванию серотонина. Общее количество серотониновых рецепторов при хронической ГБ напряжения существенно увеличивается, а при эпизодических ГБ - не изменяется (Giacovazzo et al., 1990). В некоторых исследованиях не удалось обнаружить статистически значимых изменений уровня серотонина в периферической крови у людей, страдающих мигренью и ГБ напряжения (Battistella et al., 1996). Содержание b -эндорфина в мононуклеарных клетках периферической крови при различных формах ГБ изменяется не одинаково. У больных мигренью с аурой и без ауры его содержание было значительно меньше, чем в контроле, а при ГБ напряжения от него не отличалось (Leone et al., 1992). При обследовании больных юношеского возраста было выявлено значительное снижение концентрации b -эндорфина в плазме и моноцитах, как при мигрени, так и при ГБ напряжения. После 3-месячного лечения L-гидрокситриптофаном по 5 мг/кг в сутки, приводящего к выраженному улучшению клинического состояния пациентов, уровни плазменного серотонина и b -эндорфина, как и содержание b -эндорфина в моноцитах имели тенденцию к повышению. Предполагают, что при юношеских ГБ эндогенная опиоидная система страдает значительно сильнее, чем при ГБ у взрослых (Battistella et al., 1996). Наличие и концентрации иммуномедиаторов в определенной степени зависят от клинической формы ГБ. Так, наличие ФНОa выявлялось в крови у 68% пациентов, страдающих мигренью, и не обнаруживалось у пациентов с ГБ напряжения. У 73% больных с наличием в крови антител к ФНОa выявлен также и липополисахарид (ЛПС). При отсутствии ФНОa у пациентов из группы ГБ напряжения, ЛПС обнаруживался лишь у 27%. Выявлена отрицательная корреляция между концентрациями в крови ФНОa и АКТГ или b -эндорфина (Covelli et al., 1991). Вопрос о специфичности нарушений клеточного иммунитета при разных видах БС остается открытым. При сопоставлении иммунологических показателей у пациентов, страдающих кластерной ГБ и болями в спине, выявлены однонаправленные и одинаково выраженные отклонения по количеству естественных клеток-киллеров (ЕКК), общей популяции Т-лимфоцитов и Т-клеток помощников. Характерным только для ГБ оказался повышенный уровень моноцитов в периферической крови в период ремиссии (Bussone et al., 1992). Анализ результатов исследований экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости, активности ЕКК, обмена серотонина, роли ИЛ-1 и других провоспалительных иммуномедиаторов позволяет рассматривать нарушения нейроиммунных механизмов как основной патогенетический механизм кластерной ГБ (Martelletti; Giacovazzo, 1996). Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС). При болях в области ВНЧС в его синовиальной жидкости закономерно обнаруживаются ИЛ, ИФg и ФНОa . Чаще всего (в 29% наблюдений) определяются ИЛ-1b и ИФg . ИЛ-6 и ИЛ-8 - в 21% и 19,3% соответственно, а ФНОa - только в 8,1% обследованных пораженных ВНЧС. Ни один из этих цитокинов не обнаруживается в здоровых суставах (Takahashi еt аl.,1998). Кроме ИЛ и ФНОa выявляются также нейропептид У и серотонин. Дисфункция ВНЧС сопровождается снижением ПБ и болью, как в состоянии покоя, так и при движениях в суставе. Если содержание нейропептида У коррелирует с выраженностью боли в покое, а содержание серотонина - с уровнем боли при движениях челюсти, то содержание ИЛ-1b - с обеими этими характеристиками боли, а, кроме того, и с ПБ. Повышенный уровень ИЛ-1b отчетливо ассоциируется с клиническими (неполный прикус) и рентгенографическими показателями деструкции ВНЧС (Kopp, 1998). Достоверная корреляция между повышением болевой чувствительности и интенсивностью БС с одной стороны и содержанием ИЛ-1b в синовиальной жидкости ВНЧС при его дисфункции - с другой, подтверждается и другими исследованиями (Alstergren et al., 1998). Содержание вещества Р (в-ва Р) в синовиальной жидкости ВНЧС коррелирует с внутрисуставной температурой, ПБ (тензоалгометрия) и выраженностью боли, оцениваемой по визуально-аналоговой шкале. Терапевтический эффект внутрисуставного введения глюкокортикоидов (ГК) сопровождается снижением концентрации в-ва Р в синовиальной жидкости (Appelgren, 1998). Содержание в-ва Р в периферической крови у людей с высоким уровнем тревоги повышено. Тревожность и содержание в-ва Р коррелируют с изменением процентного содержания Т-лимфоцитов супрессоров (Fehder еt аl.,1997). Психонейроиммунные симптомы могут использоваться для дифференциальной диагностики дисфункций ВНЧС (Auvenshine, 1997). В экспериментальной модели артрита ВНЧС и невралгии тройничного нерва на крысах показано (Appelgren, 1997), что наряду с повышением содержания в-ва Р и нейропептида У в тканях воспаленных ВНЧС и в тригеминальных ганглиях происходит также значимое увеличение концентрации кальцтонин-ген-родственного пептида (КГРП). КГРП - один из основных медиаторов ноцицептивных реакций, участвует в различных патологических процессах зубочелюстной системы. Так, при экспериментальном периапикальном повреждении (экспозиции пульпы) у крыс количество КГРП - иммунореактивных волокон возрастает с 7 по 28 день после повреждения, а затем начинает снижаться. На 7 день количество макрофагов резко возрастает, а в последующие дни постепенно снижается. Начало репарационного процесса совпадает по времени с пиком увеличения плотности КГРП - иммунореактивных нервных волокон. Предполагается, что взаимодействие КГРП с макрофагами играет определенную роль в процессе восстановления зубной ткани при периапикальных повреждениях (Toriya et al,1997). У пациентов с дисфункцией ВНЧС прием 1,2 г аспирина приводит к резкому повышению концентрации 2,3-дигидроксибензойной кислоты в сыворотке, что свидетельствует о повышенном уровне свободных радикалов в организме. При дисфункции ВНЧС в его синовиальной жидкости обнаруживается повышенный уровень тиобарбитуровой кислоты, также являющейся продуктом активности свободных радикалов. Предполагают, что повышение уровня свободнорадикального окисления при дисфункции ВНЧС связано с цитокинами воспаления, прежде всего ИЛ-1 (Aghabeigi et al., 1997). Патогенетическая роль ФНОa при артритах заключается в формировании ткани паннуса и процессе деструкции сустава, поскольку он повышает пролиферацию синовиоцитов и запускает каскад вторичных медиаторов, участвует в неоангиогенезе. Имеются экспериментальные обоснования и предварительный клинический опыт использования блокады ФНОa с помощью моноклональных антител или антагонистов рецепторов к ФНОa для лечения артритов (Camussi, Lupia, 1998). Нейроэндокринноиммунные механизмы БС при аутоиммунных заболеваниях. Врожденные или приобретенные особенности нейроэндокринных реакций на ноцицептивные раздражения и неноцицептивные стрессоры имеют непосредственное отношение к развитию аутоиммунных заболеваний. Наиболее полно, как в эксперименте, так и в клинике исследован ревматоидный артрит (РА). В качестве экспериментальной модели для изучения аутоиммунной патологии используют крыс линии Lewis. Эти животные проявляют высокую склонность к развитию артритов, вызванных введением бактериальных пептидогликанов - ЛПС или адъюванта Фрейнда, экспериментального аллергического энцефалита и других аутоиммунных воспалительных заболеваний. Это обусловлено врожденным дефектом их гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), проявляющимся в сниженной массе гипофиза, надпочечников и тимуса, сниженном общем уровне ГК и слабо выраженной их суточной динамике, ослабленной реакции ГГНС на любые стрессогенные воздействия в виде секреции КРГ и повышения уровня АКТГ и кортикостероидов. Вследствие указанных врожденных дефектов снижается функция ГК, лимитирующая развитие иммунного ответа и воспаления, и повышается предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (Wilder, 1995). Гипотеза о патогенетической роли сниженной глюкокортикоидной функции в развитии РА подтверждается рядом клинических данных. Хотя в целом содержание ГК в плазме коррелирует с выраженностью воспалительного процесса, их уровень у больных со слабыми клиническими проявлениями РА ниже, чем у здоровых людей и при артралгиях, не связанных с аутоиммунным процессом. У больных РА повышение уровня кортизола в плазме при хирургических операциях слабо выражено, несмотря на нормальное для этой ситуации повышение уровней ИЛ-1 и ИЛ-6. У больных с РА снижается выделение АКТГ и кортизола при провокациях КРГ, а терапевтические дозы кортикостероидов не вызывают снижения АКТГ в плазме. По мере прогрессирования заболевания уровень кортизола снижается, особенно в периоды обострений, уменьшается количество кортикостероидных рецепторов на периферических мононуклеарных клетках, терапевтическая эффективность кортикостероидных препаратов также снижается. Эти нарушения приводят к иммунологически опосредованной деструкции суставов и усилению боли. Уровень тестостерона у больных РА, особенно у мужчин, снижается, а соответствующая заместительная терапия дает клинический эффект. Эстрогены, содержащиеся в оральных контрацептивах, также облегчают клиническое течение РА. При циклических, или функциональных возрастных снижениях уровня эстрогенов часто наблюдаются обострения РА. Корреляция клинических проявлений РА с уровнем эстрогенов объясняется их супрессирующим влиянием на развитие аутоиммунных реакций, опосредуемых Т-клетками, и стимулирующим влиянием на процессы, опосредуемые иммунными комплексами. Затухание или исчезновение клинических проявлений РА во время беременности, и обострение или возникновение заболевания в послеродовом периоде свидетельствует о важной роли пролактина в развитии аутоиммунного процесса. Основным проявлением РА, особенно на его ранних стадиях, является БС с характерным повышением болевой чувствительности в области пораженных суставов в виде гипералгезии, гиперпатии и аллодинии. Поскольку низкие ПБ коррелируют с высоким уровнем иммунного ответа (Василенко и др., 1995), можно предполагать, что низкий индивидуальный ПБ может быть фактором риска РА. Косвенными подтверждениями этой гипотезы служат эпидемиологические данные о том, что РА, как и другие аутоиммунные заболевания, чаще развивается у женщин, имеющих сниженный по сравнению с мужчинами ПБ, а также экспериментальные данные об относительно низком ПБ у животных, предрасположенных к развитию РА. Выраженность БС у пациентов с РА зависит от количества иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими цитокинов в синовиальной ткани пораженного сустава. Непосредственным отражением нарушений нейроэндокринных и иммунологических взаимоотношений при развитии РА является значительное повышение уровня растворимых рецепторов к ИЛ-2 (sIL-2R) в синовиальной жидкости и, хотя и менее выраженное, но тоже достоверное увеличение их концентрации в сыворотке крови больных. Повышенный уровень sIL-2R отчетливо коррелирует с выраженностью БС, длительностью заболевания и клиническим состоянием пациентов (Carotti et al, 1994). По другим данным количество макрофагов, содержание ИЛ-6 и ФНОa в синовиальной ткани достоверно положительно коррелируют с самооценками боли пациентов независимо от длительности заболевания. Установлена также достоверная отрицательная корреляция между количеством тканевых Т-клеток помощников и выраженностью БС (Tak еt аl.,1997). Наряду с ИЛ и ФНОa в патогенезе РА участвуют ПГ, лейкотриены, гистамин и другие цитокины, выделяемые лейкоцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками. Эти вещества одновременно с алгогенным оказывают также и гипертрофическое повреждающее действие на суставные ткани. Большинство аутоиммунных заболеваний развиваются на фоне нарушений нейроиммунных взаимоотношений и по своему первичному механизму являются нейроаутоиммунной патологией. К ним относятся многочисленные формы заболеваний периферической нервной системы (периферические нейропатии) различной этиологии, разнообразные клинические формы миастений, различной степени генерализации нейродистрофические и нейродегенеративные заболевания. Непосредственному проявлению аутоиммунного процесса в виде наличия сывороточных аутоантител к тем или иным элементам собственных тканей сопутствуют характерные признаки сочетания повышенной реактивности ноцицептивной и иммунной систем. Этиопатогенез периферических нейроаутоиммунопатий остается неизвестным. До недавнего времени доминировали представления об их вирусной этиологии. В настоящее время получены данные, свидетельствующие, что в качестве первичного механизма ряда вариантов аутоиммунных заболеваний следует рассматривать нарушения нейроиммуномодуляции. Современные данные по этиопатогенезу рассеянного склероза показывают, что антиолигодендроцитарные и антимиелиновые антитела являются хотя и важными, но не первичными факторами, приводящими к демиелинизации нервных волокон. Присутствие нейроантител в ЦНС при рассеянном склерозе и его лабораторной модели - экспериментальном аллергическом энцефаломиелите, само по себе не означает неизбежное повреждение нервных волокон. Их повреждающее действие проявляется на определенных стадиях патологии глии, а аутоиммунный процесс при рассеянном склерозе является вторичным. В соответствии с современной концепцией рассеянного склероза первичными являются нарушения нейроиммуномодуляции, акцентированные в ЦНС. Значимая роль отводится механизмам клеточного иммунитета, нейро- и иммуномедиаторам, участию структур заднего гипоталамуса и гиппокампа (Крыжановский и др., 1997). Нейроэндокринноиммунные нарушения при других клинических формах БС. Нейроиммунные механизмы рассматриваются в качестве основного патогенетического фактора возникновения БС при панкреатите. При остром панкреатите концентрация растворимых рецепторов к ИЛ-2 и количество Т-клеток супрессоров увеличивается, а количество Т-клеток помощников – снижается. Изменения содержания этих субпопуляций клеток не зависят от выраженности клинических проявлений, а количество рецепторов ИЛ-2 положительно коррелирует с уровнем боли пациентов (Pezzilli еt аl., 1994). У больных хроническим панкреатитом обнаружены выраженная инфильтрация ткани поджелудочной железы иммунокомпетентными клетками, их тесные контакты с периферическими нервными волокнами и повышенное содержание протеинового ростового фактора 43 (GAP-43) - маркера интенсивности пластических процессов нервной системы. Выраженность этих нарушений достоверно коррелировала с проявлениями БС, тогда как предполагаемой корреляции с выраженностью фиброзных изменений и длительностью заболевания обнаружено не было (Di-Sebastiano еt аl., 1997). СПИД сопровождается выраженными разнообразными болями со средней оценкой 5,4 по 10-балльной шкале. Боль коррелирует с длительностью заболевания, выраженностью стресса и дезадаптации, показателями депрессии и безнадежности, качеством жизни, в некоторой мере зависит от пола и расы пациента (Breitbart еt аl.,1996). Наиболее распространенной (46%) является ГБ. 37% больных предъявляют жалобы на боли в суставах, полинейропатические и мышечные боли зарегистрированы у 28 и 27% пациентов, соответственно. 45% всех болей классифицированы как соматогенные, 15% висцерального происхождения, 19%, как нейрогенные, 4% составили психогенные идиопатические боли. В 30% наблюдений боли были следствием этиологических факторов, в том числе непосредственным следствием инфицирования ВИЧ, в 37% наблюдений этиологию болей установить не удалось, а в 30% и 24% они были следствием предшествующей патологии и проводившегося лечения, соответственно. Сниженный уровень Т-клеток помощников, регистрируемый у всех больных, достоверно коррелирует с выраженностью головных, полинейропатических и радикулопатических болей (Hewitt еt аl.,1997). Нарушения нейроэндокринноиммунных механизмов предшествуют развитию БС у ВИЧ инфицированных пациентов. При обследовании асимптоматических вирусоносителей установлено, что уровень кортизола у них отрицательно коррелирует с психологическим дистрессом и положительно - с пролиферативной активностью лимфоцитов, активированных митогенами (Antoni et al., 1991). Нейроэндокринноиммунные взаимоотношения в значительной мере детерминируют индивидуальные особенности психофизиологического реагирования, склонность к развитию и особенности течения стресса, невротических реакций и писхопатологических процессов, характерно сопровождающих БС. Стресс и неврозы. Нейроэндокринноиммунные механизмы являются одной из наиболее уязвимых мишеней стресса и соответственно важным звеном его клинических проявлений в виде неврозов (Marbach et al., 1990; Schmidt-Traub, 1991; Brambilla et al., 1992; Miller, 1998). Проявления синдрома иммунологической недостаточности принципиально сходны с проявлениями неврозов, основной чертой которых является перенапряжение нервной системы с неадекватно сильной реакцией на малые раздражители и запредельным торможением при воздействии сильных раздражителей. Полиморфизм клинической симптоматики при неврозах находит отражение в различном уровне иммунологических расстройств. Например, функциональная активность Т-клеток эффекторов более высока у больных с депрессивным неврозом, чем при ипохондрическом неврозе и неврастении. Наиболее значимое снижение уровня иммунных комплексов, фагоцитоза и Т-клеток помощников наблюдается при неврастении по сравнению с больными неврозом навязчивых состояний. При истерическом неврозе не было обнаружено статистически значимых отклонений ни одного иммунологического показателя от нормы. Anorexia nervosa сопровождается увеличением абсолютного количества Т-лимфоцитов и относительным снижением количества гранулоцитов. Установлена достоверная отрицательная корреляция общего количества и субпопуляций Т-лимфоцитов с потерей массы тела. При этой форме невроза достоверно повышена фоновая и ЛПС-стимулированная продукция ФНО моноцитами периферической крови in vitro, но наличия ФНО в плазме крови, как и в контрольной группе, обнаружено не было. Отмечена значительно сниженная клеточная цитотоксичность и повышенный уровень b -эндорфина в плазме крови (Васильева, Семке, 1994). Депрессии характеризуются выраженными нарушениями иммунитета. Наряду с иммунологическими расстройствами, характерными при неврозах, при депрессии происходит также значительное угнетение активности ЕКК. В отличие от состояний психоэмоционального стресса и неврозов отмечается увеличение иммунорегуляторного индекса за счет снижения количества Т-клеток супрессоров вплоть до полного их исчезновения при наиболее ярко выраженной депрессивной симптоматике. У пациентов с депрессией обнаруживается также снижение общего количества Т-лимфоцитов и клеток, несущих антигены гистосовместимости класса II. В то же время у пациентов, страдающих паническими атаками обнаружено снижение субпопуляции Т-клеток помощников как по сравнению со здоровыми людьми, так и с депрессивными пациентами (Marazitti et al., 1992). У пациентов с синдромом хронической депрессии снижается продукция тиреоид-стимулирующего гормона моноцитами. Такие факторы как пассивный стоицизм, апатия и отсутствие социальной поддержки примерно на 50% определяют снижение ЕКК у больных с неопластическими заболеваниями (Page, Ben-Eliyahu, 1997). Депрессия выявляется у 18%-30% пациентов с хронической болью. Она может быть как следствием, так и причиной боли. Предполагается, что снижение ПБ является общим патогенетическим звеном боли и депрессии. Имеются, однако, и свидетельства противоположного характера. Причинами несовпадения данных могут быть разные методы тестирования болевой чувствительности, различная локализация предъявления тестирующих стимулов и различное состояние пациентов. Данные, представленные разными группами исследователей, свидетельствуют, что наиболее типичными иммунологическими нарушениями при психогенной депрессии являются: снижение относительного количества Т-клеток супрессоров с соответствующим повышением иммунорегуляторного индекса, снижение количества розеткообразующих клеток, концентрации иммуноглобулинов IgМ, IgА и IgG классов, а также снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов. Аналогично стадиям развития невроза при развитии депрессии также установлена зависимость изменения иммунологических показателей от типологических особенностей, остроты состояния и глубины нарушений психической деятельности. Наиболее выраженные иммунологические нарушения отмечены при затяжном течении реактивной депрессии. При этом обнаруживается повышение уровня нейроантител, С-реактивного белка, снижение относительного количества лимфоцитов. Наиболее неблагоприятными являются депрессивный и тревожно-депрессивный клинические варианты психогенной депрессии (Васильева, Семке, 1994). На психонейроиммунные взаимоотношения влияет множество, не всегда четко контролируемых, факторов, которые могут служить источником противоречивости данных. Можно предполагать, что в рядах: ноцицептивный стимул ? острая боль ? хроническая боль и стресс ? невроз ? депрессия происходит нарастание выраженности иммунологических нарушений. Состояние стресса может сопровождаться как увеличением, так и снижением иммунитета. Невроз, в зависимости от его клинической формы и степени невротических нарушений в целом, сопровождается более выраженными симптомами иммунодефицита. Наиболее грубые нарушения иммунологических механизмов развиваются при депрессии. Выраженности иммунологических нарушений соответствует и структура заболеваемости, которая при стрессе может увеличиваться, не изменяться или снижаться. Развитие невроза типично сопровождается увеличением заболеваемости, преимущественно за счет острых респираторных или других инфекционных и неинфекционных относительно не тяжелых заболеваний. Нарушения регуляции клеточного и гуморального иммунитета, в особенности угнетение активности ЕКК при депрессии, резко увеличивает вероятность развития тяжелых аутоиммунных и онкологических заболеваний. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Результаты современных исследований свидетельствуют об участии нейроэндокринноиммунных механизмов на всех этапах патогенеза БС от периферической сенситизации до психоэмоциональных и поведенческих проявлений. Нейромедиаторы периферических ноцицептивных афферентов (в-во Р, КГРП) активируют иммунокомпетентные клетки своего микроокружения, стимулируя выброс ими цитокинов. Такие цитокины как ИЛ-1, ФРН, ФНОa снижают порог возбудимости периферических ноцицептивных афферентов, обеспечивая развитие симптомов периферической сенситизации в виде гипералгезии, гиперпатии и аллодинии. Развитие центральной сенситизации, образование генераторов патологически усиленного возбуждения, патологической алгической системы и конкретной клинической формы БС обусловлено ослаблением активности антиноцицептивной системы. Одновременно повышается иммунологическая реактивность. Болевые ощущения и иммунные реакции начинают возникать на стимулы, которые ранее их не вызывали. Общие механизмы ноцицептивной и иммунологической сенситизации действуют не только на уровне периферических ноцицепторов, но и воспроизводятся на спинальном и супрасегментарном уровнях сочетанной регуляции болевой чувствительности и иммунитета. (Pasternak, 1998). Генерализованное состояние ноцицептивной и иммунологической гиперчувствительности представляет компонент общего синдрома болезни, проявляющийся соматическим, вегетативным и эмоциональным дискомфортом, изменениями мотиваций и поведения, развитием стресса, невроза, депрессии прочими известными неспецифическими проявлениями БС (Watkins et al., 1995). Кроме сенситизирующих цитокинов макрофагами и лимфоцитами в месте первичного повреждения выделяются КРГ и опиоидные пептиды, обеспечивающие десенситизацию периферических ноцицепторов (Stein et al., 1995; Cabot et al., 1997; Schaefer et al., 1997). Следовательно, уже на уровне периферических нервных волокон с участием иммунокомпетентных клеток их микроокружения образуется антиноцицептивная система. Основные нейроэндокринноиммунные механизмы периферической антиноцицептивной системы воспроизводятся в структурах ЦНС. Таким образом, нейроэндокринноиммунные, механизмы принимают непосредственное участие как в пато-, так и саногенезе БС. Такое же заключение справедливо, по-видимому, и в отношении ряда клинических форм иммунодефицитных состояний, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся БС.
ЛИТЕРАТУРА
|
|
|
|
|
|
 |
|
При использовании материалов данного сайта ссылка на источник обязательна. Фонд SAPF©. |
|
|